2024年，出海依然是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵詞。ADC、雙抗藥物合作交易火爆，出海數(shù)量再創(chuàng)新高；交易金額上限不斷突破，多家藥企憑借出海扭虧為盈。

海外市場(chǎng)為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了新的增量和發(fā)展方向，但走好出海之路絕非易事。近年來(lái)，創(chuàng)新藥海外合作數(shù)量上升的同時(shí)，也有部分合作半路終止。此外，還有企業(yè)受地緣政治等因素影響，割舍或是調(diào)整海外業(yè)務(wù)。

不過(guò)，好在各方都沒(méi)有放棄，而是積極探索出新的道路?！癗ewCo”這一新模式的出現(xiàn)，備受企業(yè)青睞。

出海之路機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存，但對(duì)中國(guó)藥企而言依然是一件難而正確的事。

ADC、雙抗藥物合作火爆

從2024年出海藥物的品種來(lái)看，ADC藥物依然火爆，海外合作熱度持續(xù)高漲。

在剛剛過(guò)去的12月4日，映恩生物宣布，與全球生物醫(yī)藥公司葛蘭素史克（GSK）已就一項(xiàng)潛在同類(lèi)最佳ADC藥物(DB-1324)，達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，GSK將獲得全球（不包括中國(guó)大陸、香港地區(qū)和澳門(mén)地區(qū)）獨(dú)家授權(quán)，以推進(jìn)該ADC藥物的研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程。

根據(jù)協(xié)議條款，GSK將預(yù)先支付3000萬(wàn)美元預(yù)付款及其他行權(quán)前里程碑付款，以獲得在全球范圍內(nèi)（中國(guó)大陸、香港地區(qū)和澳門(mén)地區(qū)除外）推進(jìn)DB-1324研發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)許可。

如果GSK行使許可權(quán)，映恩生物將收取行權(quán)費(fèi)以及后續(xù)在開(kāi)發(fā)、法規(guī)注冊(cè)和商業(yè)化不同階段的里程碑付款，最高可達(dá)9.75億美元。商業(yè)化成功后，GSK將對(duì)全球凈銷(xiāo)售額（中國(guó)大陸、香港地區(qū)和澳門(mén)地區(qū)除外）支付不同比例的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)，并從中國(guó)大陸、香港地區(qū)和澳門(mén)地區(qū)的凈銷(xiāo)售額中獲得特許權(quán)使用費(fèi)。

2024年4月，普方生物被Genmab以18億美元收購(gòu)，前者手握靶向FRα、CD70和PTK7等靶點(diǎn)的多款A(yù)DC藥物，普方生物也成為首家被收購(gòu)的中國(guó)ADC公司。此外，年內(nèi)還有宜聯(lián)生物、百奧圖賽、藥明生物等同海外藥企達(dá)成ADC藥物的合作。

2024年部分國(guó)產(chǎn)ADC出海交易 （唐菁陽(yáng)制表）

ADC火爆的背后，一方面是ADC藥物市場(chǎng)相對(duì)仍有開(kāi)發(fā)空間；另一方面是中國(guó)創(chuàng)新藥企的配套研發(fā)能力在不斷得到認(rèn)可。

據(jù)浦銀國(guó)際證券統(tǒng)計(jì)，2021年至2024年11月底，國(guó)產(chǎn)ADC藥物領(lǐng)域BD交易總額已超400億美元，包括科倫博泰在內(nèi)的領(lǐng)先ADC藥物企業(yè)實(shí)現(xiàn)了2筆以上的交易，超過(guò)50%的授權(quán)交易的首付款金額超過(guò)5000萬(wàn)美元，科倫博泰、百利天恒、榮昌生物等代表性國(guó)產(chǎn)ADC藥物的交易金額均超10億美元。

研發(fā)方面，2025年多款國(guó)產(chǎn)ADC藥物有望上市?？苽惒┨┑牟┒惹字閱慰梗ò邢騂ER2）、恒瑞醫(yī)藥的瑞康曲妥珠單抗（靶向HER2）、樂(lè)普生物的維貝柯妥塔單抗（靶向EGFR）、Therapeutics/瓴路藥業(yè)的泰朗妥昔單抗（靶向CD19），均已在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)，有望在2025年獲批上市。

雙抗類(lèi)藥物的交易熱度在今年也逐漸崛起，受到海外合作方的青睞。其中，默沙東花費(fèi)近33億美元拿下禮新醫(yī)藥一款雙抗藥物備受業(yè)內(nèi)矚目。2024年12月20日，默沙東宣布已完成關(guān)于在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的全球獨(dú)家許可協(xié)議，并將向禮新醫(yī)藥支付首付款5.88億美元。

另基于LM-299多項(xiàng)適應(yīng)證的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、開(kāi)發(fā)、獲批和商業(yè)化進(jìn)展，禮新醫(yī)藥還有資格獲得最高27億美元的里程碑付款，其中包括預(yù)計(jì)在2025年完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓后支付的3億美元。

2024年部分國(guó)產(chǎn)雙抗類(lèi)藥物出海交易 （唐菁陽(yáng)制表）

交易金額屢創(chuàng)新高

2023年年底，百利天恒與百時(shí)美施貴寶（BMS）84億美元的合作刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海交易金額記錄。根據(jù)雙方合作協(xié)議，BMS和百利天恒將共同開(kāi)發(fā)及推動(dòng)BL-B01D1的商業(yè)化。其中，BL-B01D1是全球首創(chuàng)EGFRxHER3雙靶點(diǎn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）藥物，已在多種癌癥類(lèi)型中表現(xiàn)出顯著療效。

2024年上半年，百利天恒已獲得BMS的8億美元首付款，公司業(yè)績(jī)也由此高漲。最新的三季報(bào)數(shù)據(jù)顯示，百利天恒2024年前三季度營(yíng)收56.63億元，同比增長(zhǎng)1399.22%；歸母凈利潤(rùn)為40.65億元，同比增長(zhǎng)889.23%。

2024年同樣有多個(gè)出海項(xiàng)目交易金額超過(guò)10億美元。其中，金額最高的為恒瑞醫(yī)藥以60億美元出海了3款GLP-1產(chǎn)品。據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告，公司將HRS-7535、HRS9531、HRS-4729產(chǎn)品的海外開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化有償許可給Hercules，交易總金額約60億美元。

交易后，恒瑞醫(yī)藥近期將獲得1億美元首付款和完成技術(shù)轉(zhuǎn)移后的1000萬(wàn)美元的里程碑付款。此外，這筆交易還包含臨床開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計(jì)不超過(guò)2億美元，銷(xiāo)售里程碑款累計(jì)不超過(guò)57.25億美元，及達(dá)到實(shí)際年凈銷(xiāo)售額低個(gè)位數(shù)至低兩位數(shù)比例的銷(xiāo)售提成。

國(guó)產(chǎn)小分子創(chuàng)新藥的出海交易金額也在2024年被刷新。2024年6月，港股上市公司亞盛醫(yī)藥宣布，公司旗下核心產(chǎn)品奧雷巴替尼（商品名：耐立克）的海外獨(dú)家許可將授予武田制藥。

依據(jù)協(xié)議，亞盛醫(yī)藥將收到1億美元的選擇權(quán)付款，并有資格獲得最高約12億美元的選擇權(quán)行使費(fèi)和額外的潛在里程碑付款，以及基于年度銷(xiāo)售額提成的雙位數(shù)比例特許權(quán)使用費(fèi)。交易總金額超越此前被稱作“最貴”出海小分子藥物——和黃醫(yī)藥的呋喹替尼（商品名：愛(ài)優(yōu)特）。呋喹替尼的交易對(duì)象同樣為武田制藥，授權(quán)總金額最高為11.3億美元。

2024年部分國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海交易情況 （唐菁陽(yáng)制表）

從海外合作方投資的交易金額來(lái)看，諾華是2024年在國(guó)內(nèi)“掃貨”最為豪氣的跨國(guó)藥企。2024年1月，諾華收購(gòu)國(guó)內(nèi)生物技術(shù)公司信瑞諾醫(yī)藥。交易完成后，信瑞諾醫(yī)藥將整體并入諾華中國(guó)。

另在2024年1月和10月，諾華分別同舶望制藥和百裕制藥達(dá)成合作。前者合作項(xiàng)目為心血管疾病治療藥物，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的首付款，并有資格獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款以及商業(yè)銷(xiāo)售的分級(jí)版稅。兩項(xiàng)交易潛在總額高達(dá)41.65億美元。

同百裕制藥的合作項(xiàng)目則涉及一款小分子抗腫瘤藥物簽訂獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，百裕制藥將收到7000萬(wàn)美元首付款，以及可達(dá)11億美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化等各類(lèi)里程碑付款和相應(yīng)特許使用費(fèi)。三筆交易累計(jì)涉及的潛在金額已超50億美元。

機(jī)遇與風(fēng)險(xiǎn)并存

海外市場(chǎng)對(duì)于中國(guó)藥企的確充滿誘惑。在國(guó)內(nèi)，藥企面臨著集采降價(jià)、醫(yī)保控費(fèi)等政策壓力。醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，利潤(rùn)空間也受到了一定程度的壓縮。海外市場(chǎng)愈發(fā)成為兵家必爭(zhēng)之地，更有著“不出海就出局”的說(shuō)法。

據(jù)醫(yī)藥魔方、華鑫證券數(shù)據(jù)，2024年前三季度中國(guó)license-out交易數(shù)量達(dá)73項(xiàng)，金額達(dá)336億美元，其中首付款達(dá)到25.9億美元。多數(shù)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥乘風(fēng)破浪得到海外市場(chǎng)認(rèn)可，但也有部分海外合作交易半路終止或是失利。

2024年8月8日，和鉑醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司接到合作方Cullinan有關(guān)終止協(xié)議的通知，終止關(guān)于HBM7008在授權(quán)區(qū)域內(nèi)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，該終止于2024年11月3日生效。由此，和鉑醫(yī)藥將重新獲得HBM7008的全球權(quán)益，并將繼續(xù)探索其他開(kāi)發(fā)和潛在商業(yè)化的機(jī)遇。

和鉑醫(yī)藥曾于2023年2月將HBM7008在美國(guó)的獨(dú)家權(quán)益授予Cullinan，根據(jù)協(xié)議后者將自費(fèi)負(fù)責(zé)HBM7008在授權(quán)地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。合作終止后，和鉑醫(yī)藥無(wú)義務(wù)退還于終止前根據(jù)合作協(xié)議收取的任何款項(xiàng)。

另一家港股生物科技公司康寧杰瑞也未能成功在海外市場(chǎng)取得佳績(jī)。2024年7月，康寧杰瑞在美國(guó)的合作伙伴T(mén)racon公司宣布，恩沃利單抗針對(duì)肉瘤的臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，將終止進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，并在短期內(nèi)探索戰(zhàn)略替代方案。恩沃利單抗是康寧杰瑞唯一實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品，海外適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)失利對(duì)公司造成的影響不言而喻。

此外，受地緣政治等因素影響，以藥明康德為代表的CXO（醫(yī)藥外包）企業(yè)的海外業(yè)務(wù)在2024年也倍感壓力。雖然《生物安全法案》幾經(jīng)波折未被列入美國(guó)2025財(cái)年國(guó)防授權(quán)法案（NDAA），但國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)依然受到影響。

藥明康德于2024年12月25日宣布，將其全資子公司W(wǎng)uXi ATU（藥明生基）美國(guó)運(yùn)營(yíng)主體Advanced Therapies以及英國(guó)運(yùn)營(yíng)主體Oxford Genetics的全部股權(quán)以現(xiàn)金對(duì)價(jià)方式，轉(zhuǎn)讓給一家設(shè)立于美國(guó)的股權(quán)投資基金Altaris。該舉措被業(yè)內(nèi)視作是在規(guī)避海外風(fēng)險(xiǎn)。

2024年年內(nèi)，康龍化成、凱萊英和九洲藥業(yè)等國(guó)內(nèi)知名CXO企業(yè)均通過(guò)出售海外參股公司或是將生產(chǎn)線轉(zhuǎn)移到其他地區(qū)等方式對(duì)海外業(yè)務(wù)做出調(diào)整。

出海方式趨向多元

面對(duì)出海的重重挑戰(zhàn)，中國(guó)藥企始終積極面對(duì)，并探索出了更為安全的道路。上述恒瑞醫(yī)藥3款GLP-1產(chǎn)品的出海交易，不僅創(chuàng)下了年度最高金額，還在行業(yè)內(nèi)開(kāi)啟了新的出海模式。與傳統(tǒng)License-out模式不同的是，在這筆交易中，恒瑞醫(yī)藥不但能獲得首付款加里程碑付款，還能取得美國(guó)Hercules公司19.9%的股權(quán)。這種模式被稱作“NewCo”。

眾誠(chéng)智庫(kù)高級(jí)咨詢師鄒春燕向《國(guó)際金融報(bào)》記者解釋?zhuān)琋ewCo出海模式，就是將公司產(chǎn)品管線海外權(quán)利授予海外新成立的公司，獲得股權(quán)及資金支持，同時(shí)引入海外基金，搭建國(guó)際化團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品出海。

鑒于該模式并非一次性買(mǎi)賣(mài)，創(chuàng)新藥企既能獲得資金支持，通過(guò)海外基金獲得引入合作方的股權(quán)，搭建國(guó)際化管理團(tuán)隊(duì)，吸引更多的投資者，實(shí)現(xiàn)公司國(guó)際化布局，越來(lái)越多的藥企采用這種模式出海。

恒瑞醫(yī)藥率先嘗試后，港股生物科技公司康諾亞也在年內(nèi)完成兩筆NewCO交易。其中，第一筆為2024年7月，公司將兩款雙抗新藥CM512、CM536的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Belenos Biosciences。根據(jù)協(xié)議，康諾亞將收到1500萬(wàn)美元預(yù)付款、1.7億美元里程碑金額，以及特定比例的銷(xiāo)售分成。Belenos由醫(yī)療專(zhuān)業(yè)基金OrbiMed控股，持股比例50.26%，康諾亞全資附屬公司一橋香港持股30.01%，康諾亞董事長(zhǎng)陳博將加入Belenos的董事會(huì)。

第二筆在2024年11月，康諾亞與Platina Medicines Ltd（PML）訂立獨(dú)家許可協(xié)議，授予PML在全球（不包括中國(guó)內(nèi)地、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣）研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、注冊(cè)及商業(yè)化CM336的獨(dú)家權(quán)利。

根據(jù)協(xié)議，康諾亞生物將收取1600萬(wàn)美元的首付款和近期付款，同時(shí)獲得Ouro Medicines的少數(shù)股權(quán)作為交易對(duì)價(jià)的一部分。在達(dá)成若干臨床、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，康諾亞生物還有權(quán)收取最多6.1億美元的額外付款，并從PML收取CM336及相關(guān)產(chǎn)品銷(xiāo)售凈額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

此外，嘉和生物于2024年8月也將旗下CD3/CD20雙抗GB261的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給TRC 2004公司。嘉和生物將獲得數(shù)千萬(wàn)美元首付款、4.43億美元里程碑付款及分層特許權(quán)使用費(fèi)，并持有TRC2004一定股權(quán)。

多位業(yè)內(nèi)人士向《國(guó)際金融報(bào)》記者表示，“NewCo”模式靈活高效，創(chuàng)新藥既能從中獲得現(xiàn)金支持，又能通過(guò)持有“NewCo”的部分股權(quán)分享研發(fā)管線增值的遠(yuǎn)期收益，這一模式在未來(lái)還將繼續(xù)受到有出海意愿的企業(yè)青睞。

記者：唐菁陽(yáng)

文字編輯：王麗穎

版面編輯：畢丹丹